Moksonidin v odmerku 200 ali 400 mcg peroralno znižuje krvni tlak na dva mehanizma. Je agonist imidazolinskih I1 receptorjev v rostroventrolateralnem delu podolgovate medule in s tem zmanjša aktivnost simpatičnega živčni sistem... Domneva se tudi, da moksonidin deluje agonistično na α2-receptorje v možganih in ima podoben učinek kot klonidin.

ampak moksonidin je bolj selektiven glede na receptorje I1 v primerjavi z a2 receptorji in nima zavirskega učinka dihanja, ki ga pripisujejo centralni aktivaciji a2. V zvezi s tem moksonidin povzroča manj stranski učinki kot klonidin. Znižanje krvnega tlaka, ki ga povzroča moksonidin, običajno spremlja zmanjšanje srčnega utripa, ki je krajše po trajanju in velikosti kot padec krvnega tlaka. Končni T1/2 moksonidina je 2 uri.
Odprava poteka predvsem skozi ledvice. Neželeni učinki so redki: suha usta, omotica in utrujenost.

Antagonisti dopamina D1

Fenoldopan je selektivni agonist dopamina Dl, ki povzroča vazodilatacijo, povečano perfuzijo ledvic in povečano natriurezo pri bolnikih s hipertenzijo. Fenoldopan deluje kratek čas zaradi kratkega T1/2 manj kot 10 minut. Uporablja se kot sredstvo za parenteralno zdravljenje kirurških bolnikov z visoko rizično hipertenzijo, za perioperativno obravnavo bolnikov s presaditvijo ledvic in drugih organov ter po dajanju radiopropustne snovi pri bolnikih z visokim tveganjem.

To je prototip zdravilno zdravilo je v Združenih državah licencirano za uporabo v bolnišničnem okolju za kratkotrajno zdravljenje (do 48 ur) hude hipertenzije, kadar je treba doseči hitro, a lahko reverzibilno znižanje krvnega tlaka, vključno z maligno hipertenzijo z poslabšanje delovanja perifernih organov. Kratkotrajno delovanje fenoldopana preprečuje vztrajno, prekomerno znižanje krvnega tlaka v nujnih primerih.

Učinkovito Farmakoterapevtski pristop za hipertenzijo je uporaba kombinacije dveh ali več zdravil. Kombinirana uporaba zdravil z različnimi mehanizmi delovanja omogoča zmanjšanje njihovih odmerkov in s tem oslabi neželene učinke. V Združenih državah Amerike obstaja široka paleta kombinacij s fiksnimi odmerki, ki so odobrene za uporabo, nekatere pa so na voljo v končni obliki (tablete ali kapsule). Odmerki zdravil v kombinaciji so manjši, zato so stranski učinki manj pogosti. Poleg tega je bolniku lažje vzeti vsa potrebna zdravila naenkrat in ne vsakega posebej.

Vse kombinacije vključujejo zdravila obravnavani v tem poglavju, z izjemo diuretika piretanidne zanke, ki zavira Na + / K + / Cl- kotransporter.

Antagonisti(3-adrenergične receptorje in Ca2+ antagoniste (samo dihidropiridini), uporabljene v kombinaciji, bolniki običajno dobro prenašajo, pod pogojem, da je odmerek skrbno izbran. razmerje b1-adrenergičnih receptorjev srca, drugo - glede na Ca2 + -kanali L-tipa ventriklov).

Diuretik v kombinaciji z zaviralcem ACE (npr. hidroklorotiazidom in perindoprilom) je učinkovita kombinacija za zdravljenje hipertenzije, ki jo mnogi bolniki z blago do zmerno hipertenzijo dobro prenašajo. Prednost kombiniranja diuretikov z zaviralci ACE je njihov aditivni učinek pri zniževanju krvnega tlaka. Kombinacija Zaviralci ACE in antagonisti Ca2+ so učinkoviti tudi pri zniževanju krvnega tlaka in jih na splošno dobro prenašajo. Vendar se v tem primeru aditivni učinek praviloma ne pojavi.

2. Antagonisti histaminskih h1 receptorjev

a. antagonisti histaminskih H1 receptorjev vključujejo difenhidramin[difenhidramin, benadryl], parakloramin,ciklizin,dimenhidrinat in prometazin.

b. najverjetneje delovanje teh sredstev je zaviranje holinergičnih poti iz vestibularnega aparata.

c. antagonisti histaminskih H 1 receptorjev se uporabljajo za slabost pri gibanju, prava vrtoglavica in slabost med nosečnostjo.

d. ta sredstva povzročajo sedacijo in kserostomijo.

3. Antagonisti dopamina

a. Metoklopramid

(1) Metoklopramid blokira receptorje znotraj CTZ.

(2) Metoklopramid poveča občutljivost gastrointestinalnega trakta na delovanje acetilholina (ACh); izboljša gibljivost prebavil, evakuacijo želodca in poveča tonus spodnjega ezofagealnega sfinktra.

(3) Veliki odmerki metoklopramida antagonizirajo serotoninske (5-HT 3) receptorje v centru za bruhanje in prebavilih.

(4) Metoklopramid se uporablja za zmanjšanje slabost zaradi kemoterapije, pri uporabi orodij, kot je npr cisplatin in doksorubicin in bruhanje zaradi drog.

(5) Metoklopramid ima pomirjevalni učinek, povzroča drisko, ekstrapiramidne motnje in poveča izločanje prolaktina.

b. Fenotazini in derivati ​​butirofenona

(1) Derivati ​​fenotiazina: alifatski - klorpromazin * (klorpromazin); piperidin - tioridazin; piperazin - flufenazin, trifluoperazin (triftazin); derivati ​​butirofenona - haloperidol*, droperidol;.

(2) Fentiazini in butirofenoni blokirajo dopaminergične receptorje v CTZ in upočasnijo periferni prenos v center za bruhanje.

(3) Ta sredstva se porabijo, kadar slabost zaradi kemoterapije in radioterapije ter za obvladovanje pooperativne slabosti.

(4) Neželeni učinki (blagi za derivate butirofenona) vključujejo: antiholinergične učinke (zaspanost, kserostomija in izguba ostrine vida), ekstrapiramidne motnje in ortostatsko hipotenzijo. Kontraindikacija za imenovanje teh sredstev je Parkinsonova bolezen.

c. V zadnjih letih med antagonisti dopaminskih receptorjev, ki uravnavajo motorično funkcijo prebavil in imajo antiemetični učinek, vse bolj pritegne pozornost raziskovalcev in zdravnikov. domperidon [Motilium]... Podobno je antagonist perifernih in centralnih dopaminskih receptorjev metoklopramid in nekaj antipsihotiki antiemetične in protinavzejske lastnosti nima dobrega prodiranja skozi krvno-možgansko pregrado... Poleg tega metoklopramid, tudi predpisan 10 mg 4-krat na dan, ni vedno učinkovit pri kronični parezi želodca; poleg tega pogosto upodablja stranski učinek v obliki diskinezije in zaspanosti. Antiemetično delovanje domperidon zaradi kombinacije gastrokinetičnega (perifernega) delovanja in antagonizma do dopaminskih receptorjev v prožilnem območju kemoreceptorjev možganov, t.j. izvajanje blokada perifernih in centralnih dopaminskih receptorjev.Domperidon Izkazalo se je, da je učinkovito pri odpravljanju slabosti in bruhanja različnega izvora, očitno in zaradi povečanja trajanja peristaltičnih kontrakcij antruma želodca in dvanajstnika, pospešenega praznjenja želodca in povečanja tonusa spodnjega ezofagealni sfinkter. Indikacije za uporabo domperidon: dispeptični sindrom, slabost in bruhanje različnega izvora - funkcionalnega, organskega, infekcijskega, prehranskega in tudi povezano z radioterapijo ali terapijo z zdravili, zlasti z antiparkinsoniki - antagonisti dopamina, na primer levodopa, bromokriptin (kot specifično sredstvo). Pri akutnih in subakutnih stanjih (s slabostjo in bruhanjem) se domperidon običajno predpisuje odraslim in otrokom, starejšim od 12 let, 20 mg 3-4 krat na dan 15-30 minut pred obroki in pred spanjem; otroci od 5 do 12 let - 10 mg 3-4 krat na dan 15-30 minut pred obroki in zvečer, pred spanjem. V drugih primerih (s kronično dispepsijo) je domperidon predpisan za odrasle po 10 mg 3-krat na dan 15-30 minut pred obroki, če je potrebno in pred spanjem; otroci, stari od 5 do 12 let - 10 mg 3-krat na dan, po potrebi tudi 15-30 minut pred obroki in zvečer, pred spanjem.

d. Dimetpramid

(1) Blokira dopamin D2-receptorje sprožilnega območja centra za bruhanje, spodbuja oskrbo s krvjo in gibljivost prebavil. Pri intramuskularnem dajanju se učinek pojavi po 30-40 minutah, pri peroralni uporabi - po 50-60 minutah, traja 4-5 ur, ne kumulira.

(2) Indikacije: Preprečevanje in lajšanje slabosti in bruhanja, vklj. v pooperativnem obdobju, z obsevanjem in kemoterapijo bolnikov z rakom, z boleznimi prebavil.

(3) Kontraindikacije: Preobčutljivost.

Motnje v delovanju ledvic in jeter, huda hipotenzija.

(5) Neželeni učinki: Alergijske reakcije; zmerno znižanje krvnega tlaka in zaspanost (pri uporabi velikih odmerkov).

(6) Način uporabe in odmerjanje: V notranjosti (pred obroki) ali / m: 0,02 g 2-3 krat na dan. Največji odmerki (znotraj in v / m) - 0,1 g / dan. Tečaj je 2-4 tedne, odvisno od narave bolezni, učinkovitosti in tolerance dimetpramida. V primeru okvarjenega delovanja ledvic in jeter, hude hipotenzije dnevni odmerek ne sme presegati 0,04 g.

(7) Previdnostni ukrepi: Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic in jeter, hudo hipotenzijo je potrebno redno (vsakih 2-3 dni) spremljanje krvnega tlaka in funkcionalni pregled parenhimskih organov.

e. tietilperazin

(1) Zavira center za bruhanje, blokira sprožilno cono v podolgovate meduli. Ima adrenolitični in m-antiholinergični učinek. Veže dopaminske receptorje v nigrostriatnih poteh, vendar za razliko od antipsihotikov nima antipsihotičnih, antihistaminikov in kataleptogenih lastnosti. Po peroralni uporabi se hitro in popolnoma absorbira v prebavilih. V jetrih se podvrže biotransformaciji. Izločajo ledvice.

(2) Indikacije: Slabost in bruhanje (z obsevanjem in kemoterapijo malignih novotvorb, pooperativno obdobje).

(3) Kontraindikacije: Preobčutljivost, okvarjeno delovanje jeter in ledvic, glavkom z zaprtim zakotjem, hipotenzija, depresija osrednjega živčevja, koma, bolezni srca in krvi, adenom prostate, Parkinsonova bolezen in parkinsonizem, nosečnost.

(4) Omejitve uporabe: Dojenje (dojenje se prekine za čas zdravljenja), starost otrok (do 15 let).

(5) Neželeni učinki: Glavobol, omotica, konvulzije, ekstrapiramidne motnje, kserostomija, tahikardija, ortostatska hipotenzija, fotosenzitivnost, pigmentacija mrežnice, periferni edem, okvarjeno delovanje jeter in ledvic, holestatski hepatitis, agranulocitoza, alergijske reakcije.

(6) Interakcija: Krepi učinek pomirjeval, analgetikov, zaviralcev beta, antihipertenzivov, m-antiholinergikov, alkohola, zmanjšuje - adrenalin, levodopa, bromokriptin.

(7) Način uporabe in odmerjanje: Za odrasle - 10 mg peroralno, intramuskularno ali rektalno 3-krat na dan. Potek zdravljenja je 2-4 tedne.

Poleg motoričnih simptomov nič manj, morda tudi večji učinek na kakovost življenja bolnikov s PD imajo tudi drugi, ki niso povezani z motorično funkcijo. Prevladujejo ti tako imenovani nemotorični simptomi klinična slika pri bolnikih s poznimi stadiji PD in pomembno prispevajo k resnosti invalidnosti, poslabšanju kakovosti in zmanjšanju pričakovane življenjske dobe bolnikov. Kljub temu pa nemotorični simptomi PD pogosto niso prepoznani in zato niso ustrezno popravljeni. Zdravljenje takšnih simptomov mora biti celovito in izvajati v vseh fazah PD. Obstaja veliko upanja za formulacije agonistov dopamina s spremenjenim sproščanjem, ki lahko dodatno zmanjšajo motorična nihanja in tveganje za diskinezije.

Zdravljenje PD je dolgo časa obsegalo predvsem izboljšanje motoričnih manifestacij bolezni. Sodobna zdravila levodopa in agonisti dopamina lahko pri večini bolnikov več let zagotavljajo ustrezno odpravo teh simptomov. Danes pa je že dokazano, da je uspešno vodenje bolnika s PB nemogoče brez ustrezne korekcije nemotoričnih simptomov. Njihovo natančna diagnostika pogosto težko zaradi prekrivanja organskih in nemotoričnih simptomov PD. Na primer, bolniku s PD z nizko stopnjo telesne aktivnosti, čustveno revščino in spolno disfunkcijo je mogoče zlahka diagnosticirati depresijo, čeprav so ti simptomi manifestacija nevrološke bolezni, ne duševne motnje.

Približno polovica vseh bolnikov s PD je depresivnih. Vse več je dokazov, da je ta simptom posledica PD in ni povezan s čustvenim odzivom na zmanjšano motorično funkcijo. Poudariti je treba, da je depresija pri bolnikih s PD lahko tako huda kot pri primarnih psihiatričnih bolnikih, vendar je kvalitativno drugačna. Nedavno zaključena študija je primerjala nevrološko zdrave bolnike z depresijo in bolnike s PD z depresijo.
Posledično je bilo ugotovljeno, da so v skupini PD simptomi, kot so žalost, izguba sposobnosti uživanja v življenju, občutki krivde in zmanjšana vitalnost, manj izraziti.

Zanimiv je tudi naslednji vzorec: 70 % bolnikov s PD in že obstoječo depresijo pozneje razvije anksiozno motnjo, 90 % bolnikov s PD in že obstoječo anksiozno motnjo pa depresijo.

Poleg depresije tudi kognitivne motnje bistveno poslabšajo kakovost življenja bolnikov s PD. Ti vključujejo počasne reakcijske čase, izvršilno disfunkcijo, izgubo spomina in demenco. Slednje se razvije pri 20-40 % vseh bolnikov s PD, pri čemer je najprej počasno razmišljanje, nato pa težave z abstraktnim razmišljanjem, spominom in nadzorom vedenja.

Kljub veliki razširjenosti, nemotorični simptomi niso prepoznani med 50 % nevroloških posvetovanj ... V študiji Shulmana et al. Bolnike s PD so najprej prosili, da izpolnijo vrsto vprašalnikov za diagnosticiranje anksioznosti, depresije in drugih motenj, nato pa so jih napotili na posvetovanje k nevrologu.

Izkazalo se je, da so težave
44 % jih je imelo depresijo,
anksiozna motnja je bila prisotna v 39%
motnje spanja pri 43 % bolnikov

Natančnost diagnoze teh stanj s strani lečečega nevropatologa je bila zelo nizka:
21 % za depresijo,
19 % za anksiozno motnjo
39 % za motnje spanja.

(!!!) Zaradi pojava novih metod zdravljenja se pričakovana življenjska doba in povprečna starost bolnikov s PD podaljšuje. Zato mora biti presejanje za nemotorične simptome PD del rutinskega kliničnega zdravljenja PD.

Ker je depresija pri PD drugačne narave, standardni pristopi k njenemu zdravljenju niso vedno učinkoviti. V zvezi s tem je obetavna uporaba agonistov dopamina, zlasti pramipeksola.

V kliničnih študijah je bilo ugotovljeno da pramipeksol ne izboljša le motoričnih simptomov PD, ampak tudi ima izrazit antidepresivni učinek. Vendar pa so te študije vključevale bolnike z motoričnimi zapleti, zato bi zmanjšanje simptomov depresije lahko pomenilo izboljšanje motoričnih simptomov z zdravljenjem. Za boljše razumevanje tega vprašanja smo izvedli randomizirano študijo, ki je preučevala učinke dopaminskega agonista pramipeksola in serotonergičnega antidepresiva sertralina pri bolnikih s PD brez motoričnih zapletov. V sedmih italijanskih kliničnih centrih je 76 ambulantnih bolnikov s PD in hudo depresijo, vendar brez motoričnih nihanj in diskinezij v anamnezi, prejemalo pramipeksol 1,5-4,5 mg/dan ali sertralin 50 mg/dan. Po 12 tednih zdravljenja se je ocena Hamiltonove lestvice depresije (HAM-D) izboljšala v obeh skupinah, vendar je bilo v skupini s pramipeksolom bistveno več bolnikov, pri katerih je depresija popolnoma izginila (60,5 proti 27,3 % v skupini s sertralinom; p = 0,006) .
Pramipeksol so dobro prenašali – nobeden bolnik ni prekinil zdravljenja s tem zdravilom, medtem ko je bilo v skupini, ki je prejemala sertralin, takih bolnikov 14,7 %. Kljub odsotnosti gibalnih zapletov pri bolnikih je v skupini bolnikov, zdravljenih s pramipeksolom, prišlo do pomembnega izboljšanja motorične ocene na lestvici UPDRS. Tako je ta študija pokazala, da je pri bolnikih s PD pramipeksol ugodna alternativa antidepresivom.

PD je kronična progresivna bolezen, v kasnejših fazah pa je zdravljenje motoričnih in drugih manifestacij PD težje. Hkrati zgodnja uporaba agonistov dopamina omogoča ne le upočasnitev razvoja motoričnih nihanj in diskinezij, ki jih povzroča levodopa, temveč tudi zmanjšanje pogostosti jutranje letargije in s tem povezanih nemotoričnih simptomov. V zvezi s tem je kvalitativno nova raven zdravstvena oskrba bolnikom s PD dozirne oblike agonistov dopamina s podaljšanim sproščanjem učinkovine. Očitne prednosti takšnih zdravil so stabilnejša koncentracija dopamina v plazmi skozi ves dan, preprost režim odmerjanja in s tem visoka upoštevanost bolnikov pri zdravljenju.

Agonisti dopamina So spojine, ki aktivirajo dopaminske receptorje in tako posnemajo delovanje nevrotransmiterja dopamina. Ta zdravila se uporabljajo za zdravljenje Parkinsonove bolezni, nekaterih tumorjev hipofize (prolaktinomov) in sindroma nemirnih nog. Dolgo časa je kabergolin ostal edini agonist dopamina, aktiven pri peroralnem jemanju. Vendar pa so pred kratkim poročali, da lahko kabergolin povzroči hudo mitralno regurgitacijo pri bolnikih s PD s kasnejšimi kardiogeni šok vodi v smrt. Trenutno je najbolj obetavna uporaba novih dozirnih oblik s spremenjenim sproščanjem neergolinskih agonistov dopamina, kot sta ropinirol in pramipeksol.

Teoretično bi imelo predpisovanje agonistov dopamina z dolgim ​​razpolovnim časom naslednje prednosti:

Enostavnost uporabe - enkrat na dan, kar izboljša bolnikovo upoštevanje zdravljenja

Izboljšana toleranca zaradi hitrejše desenzibilizacije perifernih dopaminergičnih receptorjev (manj stranskih učinkov v prebavilih), nižjega učinka največje koncentracije (manjša zaspanost) in zmanjšane amplitude nihanja koncentracije v plazmi ter s tem manjše stimulacije pulza receptorjev (manjše tveganje za motorične zaplete – nihanja in diskinezije, kot tudi psihiatrične neželene reakcije)

Izboljšana učinkovitost, zlasti ponoči in v zgodnjih jutranjih urah.

Po drugi strani pa ni mogoče izključiti teoretičnega tveganja dolgotrajne uporabe. aktivnih zdravil lahko privede do prekomerne desenzibilizacije dopaminskih receptorjev in na koncu do zmanjšane učinkovitosti. Vendar je prva objavljena študija pokazala, da so takšne formulacije zelo učinkovite.

Trenutno je že dolgo razvit inovativen sistem za dostavo pramipeksola. Izbira pramipeksola med drugimi agonisti dopamina za razvoj sistema je posledica njegovega edinstvenega farmakološkega profila - to zdravilo je polni agonist in ima visoko selektivnost za družino dopaminskih receptorjev druge vrste (D2).
Dovodni sistem deluje na principu osmotske črpalke. Za razliko od drugih podobnih sistemov, ki zahtevajo vnaprej oblikovane odprtine za sproščanje učinkovine, ima sistem za dovajanje pramipeksola membrano z nadzorovano poroznostjo, ki jo zagotavljajo vodotopne pore. Ob stiku z vodo (če pride v želodec) se pomožne snovi raztopijo, kar vodi do nastanka mikroporozne membrane in situ. Po tem voda vstopi v jedro kapsule in na njeni površini raztopi pramipeksol. V sistemu se ustvari stabilen osmotski tlak, ki potisne raztopino učinkovine skozi mikropore. Hitrost dajanja pramipeksola je v glavnem odvisna od velikosti odprtine. Hitrost sproščanja ostane konstantna do popolnega raztapljanja pramipeksola, nato pa, ko se njegova koncentracija v jedru zmanjšuje, se postopoma zmanjšuje.

Farmakokinetični testi novega sistema za dajanje pramipeksola so pokazali, da z enim odmerkom na dan omogoča vzdrževanje stabilne terapevtske koncentracije učinkovine v plazmi, ne glede na vnos hrane.