Moksonidin u dozi od 200 ili 400 mcg oralno snižava krvni tlak kroz dva mehanizma. On je agonist imidazolinskih I1 receptora u rostroventrolateralnoj regiji produžene moždine, čime se smanjuje aktivnost simpatikusa živčani sustav... Također se pretpostavlja da moksonidin djeluje agonistički na α2-receptore u mozgu, imajući učinak sličan onom koji izaziva klonidin.

ali moksonidin selektivniji je u odnosu na I1 receptore u usporedbi s a2 receptorima i nedostaje mu učinak suzbijanja disanja koji se pripisuje središnjoj aktivaciji a2. S tim u vezi, moksonidin uzrokuje manje nuspojave nego klonidin. Smanjenje krvnog tlaka uzrokovano moksonidinom obično je popraćeno smanjenjem otkucaja srca koje je po trajanju i veličini kraće od pada krvnog tlaka. Konačni T1 / 2 moksonidina je 2 sata.
Uklanjanje provodi se uglavnom putem bubrega. Nuspojave su rijetke i daleko su: suha usta, vrtoglavica i umor.

Antagonisti dopamina D1

Fenoldopan je selektivni agonist dopamina Dl koji uzrokuje vazodilataciju, povećanu bubrežnu perfuziju i pojačanu natriurezu u bolesnika s hipertenzijom. Fenoldopan djeluje kratko vrijeme zbog kratkog T1 / 2 manje od 10 minuta. Koristi se kao sredstvo za parenteralnu terapiju za kirurške bolesnike s visokorizičnom hipertenzijom, za perioperativno zbrinjavanje pacijenata s presađenim bubrezima i drugim organima, kao i nakon primjene radioaktivne tvari visokorizičnim pacijentima.

Ovo je prototipno ljekovita lijek je odobren u Sjedinjenim Državama za upotrebu u bolničkim uvjetima za kratkotrajno liječenje (do 48 sati) teške hipertenzije, kada je potrebno postići brzo, ali lako reverzibilno smanjenje krvnog tlaka, uključujući malignu hipertenziju s pogoršanje funkcije perifernih organa. Kratko trajanje djelovanja fenoldopana izbjegava trajno, prekomjerno smanjenje krvnog tlaka u hitnim slučajevima.

Učinkovit Farmakoterapijski pristup za hipertenziju je uporaba kombinacije dva ili više lijekova. Kombinirana uporaba lijekova s ​​različitim mehanizmima djelovanja omogućuje smanjenje njihovih doza, čime se umanjuju nuspojave. U Sjedinjenim Državama postoji širok raspon kombinacija fiksnih doza koje su odobrene za uporabu, od kojih su neke dostupne u gotovom obliku (tablete ili kapsule). Doze lijekova u kombinaciji su manje, pa su nuspojave rjeđe. Osim toga, pacijentu je lakše uzeti sve potrebne lijekove odjednom, a ne svaki zasebno.

Sve kombinacije uključuju lijekovi raspravljano u ovom poglavlju, s izuzetkom diuretika iz piretanidne petlje, koji inhibira Na + / K + / Cl-kotransporter.

Antagonisti(3-adrenergički receptori i antagonisti Ca2 + (samo dihidropiridini), koji se koriste u kombinaciji, pacijenti obično dobro podnose ako se pažljivo odabere doza. Odnos b1-adrenergičkih receptora srca, drugi-u odnosu na Ca2 + -kanali L-tipa ventrikula).

Diuretik u kombinaciji s ACE inhibitorom (npr. hidroklorotiazidom i perindoprilom) učinkovita je kombinacija za liječenje hipertenzije koju mnogi bolesnici s blagom do umjerenom hipertenzijom dobro podnose. Prednost kombiniranja diuretika s ACE inhibitorima je njihov aditivni učinak na snižavanje krvnog tlaka. Kombinacija ACE inhibitori i antagonisti Ca2 + također su učinkoviti u snižavanju krvnog tlaka i općenito se dobro podnose. Međutim, u ovom slučaju aditivni učinak, u pravilu, ne dolazi.

2. Antagonisti histaminskih receptora h1

a. antagonisti histaminskih receptora H1 uključuju difenhidramin[Difenhidramin, Benadril], parakloramin,ciklizin,dimenhidrinat i promethazine.

b. najvjerojatnije djelovanje ovih sredstava je inhibicija kolinergičkih puteva iz vestibularnog aparata.

c. za koji se koriste antagonisti histaminskih H1 receptora bolest kretanja, istinska vrtoglavica i mučnina u trudnoći.

d. ta sredstva uzrokuju sedaciju i kserostomiju.

3. Antagonisti dopamina

a. Metoklopramid

(1) Metoklopramid blokira receptore unutar CTZ -a.

(2) Metoklopramid povećava osjetljivost gastrointestinalnog trakta na djelovanje acetilkolina (ACh); pojačava gastrointestinalnu pokretljivost, evakuaciju želuca i povećava tonus donjeg sfinktera jednjaka.

(3) Velike doze metoklopramida antagoniziraju receptore serotonina (5-HT3) u centru za povraćanje i gastrointestinalnom traktu.

(4) Metoklopramid se koristi za smanjenje mučnina izazvana kemoterapijom, pri korištenju alata poput cisplatin i doksorubicin i povraćanje uzrokovano lijekovima.

(5) Metoklopramid ima sedativni učinak, izaziva proljev, ekstrapiramidalne poremećaje i pojačava lučenje prolaktina.

b. Fenotazini i derivati ​​butirofenona

(1) derivati ​​fenotiazina: alifatski - klorpromazin * (klorpromazin); piperidin - tioridazin; piperazin - flufenazin, trifluoperazin (triftazin); derivati ​​butirofenona - haloperidol *, droperidol;.

(2) Fentiazini i butirofenoni blokiraju dopaminergičke receptore u CTZ -u i usporavaju periferni prijenos u emetičko središte.

(3) Ta se sredstva koriste kada mučnina zbog kemoterapije i terapije zračenjem te za liječenje postoperativne mučnine.

(4) Nuspojave (blage za derivate butirofenona) uključuju: antikolinergičke učinke (pospanost, kserostomiju i gubitak vidne oštrine), ekstrapiramidalne poremećaje i ortostatsku hipotenziju. Kontraindikacija za imenovanje ovih sredstava je Parkinsonova bolest.

c. Posljednjih godina, među antagonistima dopaminskih receptora koji reguliraju motoričku funkciju gastrointestinalnog trakta i imaju antiemetički učinak, pozornost istraživača i praktičara sve više privlači domperidon [Motilium]... On je antagonist perifernih i središnjih dopaminskih receptora, koji ima sličan metoklopramid i još antipsihotici međutim, ima antiemetička i protiv mučnine svojstva nema dobru penetraciju kroz krvno-moždanu barijeru... Osim toga, metoklopramid, čak propisan 10 mg 4 puta dnevno, nije uvijek učinkovit u kroničnoj želučanoj parezi; osim toga, često renderira nuspojava u obliku diskinezije i pospanosti. Antiemetičko djelovanje domperidon zbog kombinacije gastrokinetičkog (perifernog) djelovanja i antagonizma prema dopaminskim receptorima u zoni okidača kemoreceptora mozga, t.j. provedbu blokada perifernih i središnjih dopaminskih receptora.Domperidon Pokazalo se da je djelotvorno u otklanjanju mučnine i povraćanja različitog podrijetla, očito i zbog produljenja trajanja peristaltičkih kontrakcija antruma želuca i dvanaesnika, ubrzanja pražnjenja želuca i povećanja tonusa donjeg dijela ezofagealni sfinkter. Indikacije za uporabu domperidon: dispeptički sindrom, mučnina i povraćanje različitog podrijetla - funkcionalni, organski, zarazni, prehrambeni, a također povezani s radioterapijom ili terapijom lijekovima, osobito s antiparkinsonskim lijekovima - antagonistima dopamina, na primjer levodopom, bromokriptinom (kao specifičnim sredstvom). U akutnim i subakutnim stanjima (s mučninom i povraćanjem), domperidon se obično propisuje za odrasle i djecu stariju od 12 godina, 20 mg 3-4 puta dnevno 15-30 minuta prije jela i prije spavanja; djeca od 5 do 12 godina-10 mg 3-4 puta dnevno 15-30 minuta prije jela i navečer prije spavanja. U drugim slučajevima (s kroničnom dispepsijom), domperidon se propisuje za odrasle po 10 mg 3 puta dnevno 15-30 minuta prije jela, ako je potrebno i prije spavanja; djeca u dobi od 5 do 12 godina - 10 mg 3 puta dnevno, također 15-30 minuta prije jela, po potrebi i navečer, prije spavanja.

d. Dimetpramid

(1) Blokira dopamin D 2 -receptore okidačke zone centra za povraćanje, potiče opskrbu krvlju i pokretljivost gastrointestinalnog trakta. Kada se daje intramuskularno, učinak se javlja nakon 30-40 minuta, kada se uzima oralno-nakon 50-60 minuta, traje 4-5 sati. Ne nakuplja se.

(2) Indikacije: Prevencija i ublažavanje mučnine i povraćanja, uklj. u postoperativnom razdoblju, zračenjem i kemoterapijom oboljelih od raka, s bolestima gastrointestinalnog trakta.

(3) Kontraindikacije: Preosjetljivost.

Disfunkcija bubrega i jetre, teška hipotenzija.

(5) Nuspojave: Alergijske reakcije; umjereno snižavanje krvnog tlaka i pospanost (pri upotrebi velikih doza).

(6) Način primjene i doziranje: Unutra (prije jela) ili / m: 0,02 g 2-3 puta dnevno. Maksimalne doze (unutar i unutar / m) - 0,1 g / dan. Tečaj je 2-4 tjedna, ovisno o prirodi bolesti, učinkovitosti i toleranciji dimetpramida. U slučaju oslabljene funkcije bubrega i jetre, teške hipotenzije, dnevna doza ne smije prelaziti 0,04 g.

(7) Mjere opreza: U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega i jetre, teškom hipotenzijom, potrebno je redovito (svaka 2-3 dana) praćenje krvnog tlaka i funkcionalni pregled parenhimskih organa.

e. Tietilperazin

(1) Potiskuje centar za povraćanje, blokira okidačku zonu u produženoj moždini. Ima adrenolitički i m-antikolinergički učinak. Veže dopaminske receptore u nigrostriatalnim putovima, ali, za razliku od antipsihotika, nema antipsihotička, antihistaminska i kataleptogena svojstva. Nakon oralne primjene brzo se i potpuno apsorbira u gastrointestinalnom traktu. Podvrgava se biotransformaciji u jetri. Izlučuju se bubrezima.

(2) Indikacije: Mučnina i povraćanje (uz zračenje i kemoterapiju malignih neoplazmi, postoperativno razdoblje).

(3) Kontraindikacije: Preosjetljivost, oslabljena funkcija jetre i bubrega, glaukom zatvorenog kuta, hipotenzija, depresija CNS-a, koma, bolesti srca i krvi, adenom prostate, Parkinsonova bolest i parkinsonizam, trudnoća.

(4) Ograničenja uporabe: Dojenje (dojenje se prekida tijekom trajanja liječenja), dječja dob (do 15 godina).

(5) Nuspojave: Glavobolja, vrtoglavica, konvulzije, ekstrapiramidalni poremećaji, kserostomija, tahikardija, ortostatska hipotenzija, fotoosjetljivost, pigmentacija retine, periferni edem, oštećena funkcija jetre i bubrega, holestatski hepatitis, agranulocitoza, alergijske reakcije.

(6) Interakcija: Pojačava učinak lijekova za smirenje, analgetika, beta-blokatora, antihipertenzivnih lijekova, m-antikolinergika, alkohola, smanjuje-adrenalin, levodopu, bromokriptin.

(7) Način primjene i doziranje: Za odrasle - 10 mg oralno, intramuskularno ili rektalno 3 puta dnevno. Tijek liječenja je 2-4 tjedna.

Osim motoričkih simptoma, ništa manji, a možda i veći učinak na kvalitetu života pacijenata s PD imaju i drugi koji nisu povezani s motoričkom funkcijom. Dominiraju ti takozvani nemotorički simptomi klinička slika u pacijenata s uznapredovalim stadijima PD -a i značajno doprinose ozbiljnosti invaliditeta, narušavanju kvalitete i smanjenju očekivanog života pacijenata. Unatoč tome, nemotorički simptomi PD često se ne prepoznaju i stoga se ne ispravno ispravljaju. Liječenje takvih simptoma treba biti sveobuhvatno i provoditi ga u svim fazama PD. Velike su nade u formulacije agonista dopamina s modificiranim otpuštanjem, koje mogu dodatno smanjiti motorne fluktuacije i rizik od diskinezije.

Liječenje PD dugo se sastojalo uglavnom od poboljšanja motoričkih manifestacija bolesti. Suvremeni pripravci levodope i agonista dopamina mogu osigurati odgovarajuću korekciju takvih simptoma kod većine pacijenata dugi niz godina. Međutim, danas je već dokazano da je uspješno zbrinjavanje bolesnika s PD nemoguće bez odgovarajuće korekcije nemotornih simptoma. Njihova točna dijagnostikačesto otežano zbog preklapanja organskih i nemotornih simptoma PD. Na primjer, pacijent s PD s niskom razinom tjelesne aktivnosti, emocionalnim siromaštvom i seksualnom disfunkcijom može se lako dijagnosticirati depresija, iako su ti simptomi manifestacija neurološke bolesti, a ne mentalnog poremećaja.

Oko polovice svih pacijenata s PD -om je depresivno. Sve je više dokaza da je ovaj simptom posljedica PD -a i nije povezan s emocionalnim odgovorom na smanjenu motoričku funkciju. Valja naglasiti da depresija u pacijenata s PD može biti jednako teška kao u primarnih psihijatrijskih bolesnika, ali se kvalitativno razlikuje. Nedavno završena studija uspoređivala je neurološki zdrave bolesnike s depresijom i PD oboljele od depresije.
Kao rezultat toga, utvrđeno je da su u PD skupini simptomi poput tuge, gubitka sposobnosti uživanja u životu, osjećaja krivnje i smanjene vitalnosti bili manje izraženi.

Zanimljivo je primijetiti i sljedeći obrazac: 70% pacijenata s PD -om i već postojećom depresijom naknadno razvije anksiozni poremećaj, a 90% pacijenata s PD -om i već postojećim anksioznim poremećajem kasnije razvije depresiju.

Osim depresije, kognitivno oštećenje značajno pogoršava kvalitetu života pacijenata s PD. To uključuje sporo vrijeme reakcije, izvršnu disfunkciju, gubitak pamćenja i demenciju. Potonji se razvija u 20-40% svih pacijenata s PD, istodobno se prvo pojavljuje usporeno razmišljanje, zatim poteškoće s apstraktnim razmišljanjem, pamćenjem i kontrolom ponašanja.

Unatoč značajnoj rasprostranjenosti, nemotorički se simptomi ne prepoznaju tijekom 50% neuroloških konzultacija ... U studiji Shulmana i sur. Pacijenti s PD -om prvo su zamoljeni da ispune niz upitnika za dijagnosticiranje anksioznosti, depresije i drugih poremećaja, nakon čega su upućeni na konzultacije s neurologom.

Pokazalo se da su problemi
44% je imalo depresiju,
anksiozni poremećaj bio je prisutan u 39%
poremećaji spavanja u 43% pacijenata

Točnost dijagnoze ovih stanja od strane liječnika neuropatologa bila je vrlo niska:
21% za depresiju,
19% za anksiozni poremećaj
39% za poremećaje spavanja.

(!!!) Zbog pojave novih metoda liječenja, životni vijek i prosječna starost pacijenata s PD se povećavaju. Stoga bi skrining na simptome nemotorne PD trebao postati dio rutinskog kliničkog liječenja PD.

Budući da je depresija u PD drugačije prirode, standardni pristupi njezinom liječenju nisu uvijek učinkoviti. U tom smislu, upotreba agonista dopamina, osobito pramipeksola, obećava.

U kliničkim studijama je utvrđeno da pramipeksol ne samo da poboljšava motoričke simptome PD, već također pokazuje izražen antidepresivni učinak. Međutim, ove su studije uključivale pacijente s motoričkim komplikacijama, pa bi smanjenje simptoma depresije moglo predstavljati poboljšanje motoričkih simptoma tijekom liječenja. Kako bismo bolje razumjeli ovo pitanje, proveli smo randomiziranu studiju koja je ispitivala učinke agonista dopamina pramipeksola i serotonergičkog antidepresiva sertralina u bolesnika s PD bez motoričkih komplikacija. U sedam talijanskih kliničkih centara, 76 ambulantnih pacijenata s PD-om i teškom depresijom, ali bez motoričkih fluktuacija i diskinezija u povijesti, primalo je pramipeksol 1,5-4,5 mg / dan ili sertralin 50 mg / dan. Nakon 12 tjedana liječenja, Hamiltonova skala depresije (HAM-D) poboljšala se u obje skupine, no bilo je znatno više pacijenata u skupini s pramipeksolom u kojih je depresija potpuno ublažena (60,5% naspram 27,3% u skupini koja je primala sertralin; p = 0,006).
Pramipeksol se dobro podnosio - nijedan pacijent nije prekinuo liječenje ovim lijekom, dok je u skupini sa sertralinom takvih pacijenata bilo 14,7%. Unatoč nepostojanju komplikacija kretanja u bolesnika, u skupini pacijenata liječenih pramipeksolom došlo je do značajnog poboljšanja motoričkog skora na UPDRS ljestvici. Stoga je ovo istraživanje pokazalo da je u bolesnika s PD pramipeksol korisna alternativa antidepresivima.

PD je kronična progresivna bolest, a u kasnijim fazama liječenje motornih i drugih manifestacija PD postaje sve teže. Istodobno, rana primjena agonista dopamina omogućuje ne samo odgoditi razvoj motoričkih fluktuacija i diskinezija izazvanih levodopom, već i smanjiti učestalost jutarnje letargije i pridruženih nemotornih simptoma. U tom pogledu, kvalitativno nova razina medicinska pomoć mogu se pružiti bolesnici s PD dozni oblici agonista dopamina s produljenim oslobađanjem aktivne tvari. Očigledne prednosti takvih lijekova su stabilnije koncentracije dopamina u plazmi tijekom dana, jednostavan režim doziranja i, shodno tome, visoka privrženost pacijenata liječenju.

Agonisti dopamina Jesu li spojevi koji aktiviraju dopaminske receptore, oponašajući tako djelovanje neurotransmitera dopamina. Ti se lijekovi koriste za liječenje Parkinsonove bolesti, određenih tumora hipofize (prolaktinoma) i sindroma nemirnih nogu. Dugo je vrijeme cabergoline ostao jedini agonist dopamina kada se uzima oralno. Međutim, nedavno su objavljeni izvještaji da kabergolin može uzrokovati ozbiljnu mitralnu regurgitaciju u pacijenata s PD kardiogeni šok koji vodi u smrt. Trenutno najviše obećava upotreba novih oblika doziranja s modificiranim otpuštanjem neergolin agonista dopamina, poput ropinirola i pramipeksola.

U teoriji bi propisivanje agonista dopamina s dugim poluživotom imalo sljedeće prednosti:

Lakoća primjene - jednom dnevno, što poboljšava pridržavanje pacijenta liječenju

Poboljšana tolerancija zbog brže desenzibilizacije perifernih dopaminergičkih receptora (manje nuspojava na probavnom sustavu), nižeg učinka vršne koncentracije (manje pospanosti) i smanjene amplitude fluktuacija koncentracije u plazmi, a time i manje stimulacije pulsa receptora (manji rizik od motoričkih komplikacija - fluktuacije i diskinezije, kao i psihijatrijske nuspojave)

Poboljšana učinkovitost, osobito noću i ranim jutarnjim satima.

S druge strane, ne može se isključiti teoretski rizik dulje uporabe. aktivni lijekovi može dovesti do pretjerane desenzibilizacije dopaminskih receptora i, kao rezultat toga, do smanjene učinkovitosti. Međutim, prva objavljena studija pokazala je da su takvi oblici doziranja vrlo učinkoviti.

Trenutno se dugo razvija inovativni sustav isporuke pramipeksola. Odabir pramipeksola među ostalim agonistima dopamina za razvoj sustava posljedica je jedinstvenog farmakološkog profila - ovaj lijek je potpuni agonist i ima visoku selektivnost za obitelj dopaminskih receptora drugog tipa (D2).
Sustav isporuke radi na principu osmotske pumpe. Za razliku od drugih sličnih sustava koji zahtijevaju unaprijed oblikovane otvore za izlazak aktivne tvari, sustav isporuke pramipeksola ima membranu s kontroliranom poroznošću koju osiguravaju pore topive u vodi. U dodiru s vodom (ako uđe u želudac), pomoćne tvari se otapaju, što dovodi do stvaranja mikroporozne membrane in situ. Nakon toga voda ulazi u jezgru kapsule, otapajući pramipeksol na njezinoj površini. Unutar sustava stvara se stabilan osmotski tlak koji izbacuje otopinu aktivne tvari kroz mikropore. Brzina isporuke pramipeksola uglavnom se kontrolira veličinom otvora. Brzina oslobađanja ostaje konstantna do potpunog otapanja pramipeksola, a zatim, kako se njegova koncentracija u jezgri smanjuje, postupno opada.

Farmakokinetički testovi novog sustava za isporuku pramipeksola pokazali su da omogućuje, uz jednu dozu dnevno, održavanje stabilne terapijske koncentracije aktivne tvari u plazmi, bez obzira na unos hrane.